Постановление
Главного государственного санитарного врача РФ от 31 октября 2007 г. N 79
Об утверждении Концепции
токсикологических исследований, методологии оценки риска, методов идентификации
и количественного определения наноматериалов
В соответствии с Федеральным
законом от 30.03.1999 N 52-ФЗ
"О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения" (Собрание
законодательства Российской Федерации, 1999, N 14, ст. 1650; 2002, N 1 (ч.1),
ст. 1; 2003, N 2, ст. 167; N 27 (ч.1), ст. 2700; 2004, N 35, ст. 3607; 2005, N
19, ст. 1752; 2006, N 1, ст. 10; 2006, N 52 (ч. 1), ст. 5498; 2007, N 1 (ч. 1),
ст. 21; 2007, N 1 (1 ч.), ст. 29; 2007, N 27, ст. 3213, 2007, N 46, ст. 5554)
постановляю:
1. Утвердить Концепцию
токсикологических исследований, методологии оценки риска, методов идентификации
и количественного определения наноматериалов (Приложение).
2. Руководителям
Управлений Роспотребнадзора по субъектам Российской Федерации, главным врачам
ФГУЗ "Центр гигиены и эпидемиологии в субъектах Российской
Федерации":
2.1. При проведении
санитарно-эпидемиологической экспертизы и государственной регистрации
продукции, полученной с использованием нанотехнологии или содержащей
наноматериалы и организации государственного санитарно-эпидемиологического
надзора в организациях использующих нанотехнологии и наноматериалы использовать
основные положения Концепции;
2.2. С учетом
положений Концепции усилить работу с руководителями хозяйствующих субъектов,
направленную на разъяснение необходимости размещения в информации для
потребителей сведений об использовании при изготовлении продукции
нанотехнологий или наноматериалов.
3. Управлению
организации службы государственной регистрации и лицензирования организовать
ведение регистра наночастиц и наноматериалов в рамках федерального регистра
потенциально опасных химических и биологических веществ.
4. Руководителям
хозяйствующих субъектов при направлении продукции с использованием
наноматериалов на санитарно-эпидемиологическую экспертизу руководствоваться
требованиями приказа Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав
потребителей и благополучия человека от 19.07.2007 N
224 "О санитарно-эпидемиологических экспертизах, обследованиях
исследованиях, испытаниях и токсикологических гигиенических и иных видах
оценок" (зарегистрирован Минюстом России 20.07.2007 N 9866).
5. Контроль за
исполнением постановления возложить на заместителя руководителя Федеральной
службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Л.П.
Гульченко.
Г.Г. Онищенко
Зарегистрировано в
Минюсте РФ 22 ноября 2007 г.
Регистрационный N
10528
Приложение
Концепция токсикологических исследований,
методологии оценки риска, методов идентификации и количественного определения
наноматериалов
Разработана:
Федеральной службой по
надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Г.Г.
Онищенко, Б.Г. Бокитько),
Научно-исследовательским
институтом питания РАМН (В.А. Тутельян, В.В. Бессонов, М.М. Гаппаров, И.В.
Гмошинский, С.А. Хотимченко, С.А. Шевелева),
Научно-исследовательским
институтом эпидемиологии и микробиологии им. Почетного академика Н.Ф. Гамалеи
РАМН (А.Л. Гинцбург, Б.С. Народицкий),
Научно-исследовательским
институтом биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН (А.И. Арчаков),
Научно-исследовательским
институтом экологии человека и гигиены окружающей среды им. А.Н. Сысина РАМН
(Ю.А. Рахманин),
Научно-исследовательским
институтом медицины труда РАМН (Н.Ф. Измеров),
Государственным научным
центром Российской Федерации - Институт медико-биологических проблем РАН (А.И.
Григорьев),
Московским
государственным университетом Минобрнауки России (М.П. Кирпичников, К.В.
Шайтан),
Центральным
научно-исследовательским институтом эпидемиологии Роспотребнадзора (В.И.
Покровский),
Федеральным научным
центром гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана Роспотребнадзора (А.И. Потапов).
В настоящее время все
возрастающее внимание во всем мире уделяется перспективам развития
нанотехнологий, то есть технологий направленного получения и использования
веществ и материалов в диапазоне размеров до 100 нанометров. Особенности
поведения вещества в виде частиц таких размеров, свойства которых во многом
определяются законами квантовой физики, открывают широкие перспективы в
целенаправленном получении материалов с новыми свойствами, такими как
уникальная механическая прочность, особые спектральные, электрические,
магнитные, химические, биологические характеристики. Такие материалы могут
найти и уже находят применение в микроэлектронике, энергетике, строительстве,
химической промышленности, научных исследованиях. Уникальные свойства
наноматериалов и их биологическая активность могут быть использованы, в
частности, для адресной доставки лекарственных препаратов, для борьбы с
онкологическими заболеваниями и инфекциями, для целей генной и молекулярной
инженерии, для улучшения качества окружающей среды, в парфюмерно-косметической
и пищевой промышленности и многих других областях применения. Использование
нанотехнологий и наноматериалов бесспорно является одним из самых перспективных
направлений науки и техники в XXI веке. Учитывая, что в перспективе ожидается
тесный контакт человека и других биологических объектов с наноматериалами
изучение вопросов потенциальных рисков их использования представляется
первостепенной задачей. За рубежом проблема безопасности наноматериалов в
настоящее время выдвигается на первый план. Такие исследования проводятся в США
(FDA), Евросоюзе, а также в ряде международных организаций (ВОЗ, ФАО, ILSI).
На приоритетное
развитие нанотехнологий указал Президент Российской Федерации В.В. Путин в
Послании Федеральному Собранию Российской Федерации от 26 апреля 2007 года*(1). В Федеральном законе от 19.07.2007 N 139-ФЗ
"О Российской корпорации нанотехнологий"*(2)
предусмотрено создание правовой основы для регулирования деятельности
Российской корпорации нанотехнологий, целью которой является содействие
реализации государственной политики в сфере нанотехнологий, развития
инновационной инфраструктуры в сфере нанотехнологий, реализации проектов
создания перспективных нанотехнологий и наноиндустрии.
1. Федеральный закон
от 30.03.1999 N 52-ФЗ
"О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения" (с
изменениями и дополнениями)*(3).
2. Федеральный закон
от 02.01.2000 N 29-ФЗ "О качестве и безопасности пищевых продуктов"
(с изменениями и дополнениями)*(4).
3. Федеральный закон
от 19.07.2007 N 139-ФЗ "О Российской корпорации нанотехнологий".
4. Постановление
Правительства Российской Федерации от 21.12.2000 N 988 "О государственной
регистрации новых пищевых продуктов, материалов и изделий"*(5).
5. Постановление
Главного государственного санитарного врача Российской Федерации N 54 от
23.07.2007 "О надзоре за продукцией, полученной с использованием
нанотехнологий и содержащей наноматериалы"*(6).
6. В настоящее время в
мире зарегистрировано и выпускается промышленностью более 1800 наименований
наноматериалов. Согласно данным о форме и химическом составе можно выделить
следующие основные виды наноматериалов:
- углеродные
наночастицы (фуллерены, нанотрубки, графен, углеродные нанопены),
- наночастицы простых
веществ (не углерода),
- наночастицы бинарных
соединений,
- препараты наночастиц
сложных веществ.
7. В настоящее время
основными областями применения наночастиц в технике, определяемыми их
уникальными свойствами, отличными от свойств веществ в обычной
(макродисперсной) форме, становятся создание высокопрочных, в том числе
композитных, конструкционных материалов, микроэлектроника и оптика (микросхемы,
компьютеры, оптические затворы и т.д.), энергетика (аккумуляторы, топливные
элементы, высокотемпературная сверхпроводимость и др.), химическая технология,
военное дело, научные исследования (метки и индикаторы), охрана окружающей
среды (наночипы и наносенсоры). В медицине наноматериалы находят применение для
целей транспорта лекарственных средств, в шовных и перевязочных материалах, для
создания биосовместимых имплантантов и др. В парфюмерно-косметической
промышленности наночастицы используются как составная часть солнцезащитных
кремов; в сельском хозяйстве - для более эффективной доставки средств защиты
растений и удобрений, для нанокапсулирования вакцин; предполагается
использование наночастиц для доставки ДНК в растения в целях генной инженерии.
В пищевой промышленности наноматериалы находят применение в фильтрах для
очистки воды, при получении более легких, прочных, более термически устойчивых
и обладающих антимикробным действием упаковочных материалов, при обогащении
пищевых продуктов микронутриентами. Использование наночипов предполагается для
идентификации условий и сроков хранения пищевой продукции и обнаружения
патогенных микроорганизмов.
Число известных
наноматериалов, их производимые количества и область их использования постоянно
расширяются.
8. Наночастицы и
наноматериалы обладают комплексом физических, химических свойств и
биологическим действием, которые часто радикально отличаются от свойств этого
же вещества в форме сплошных фаз или макроскопических дисперсий. Эта специфика
наноматериалов определяется известными законами квантовой физики. В
наноразмерном состоянии можно выделить следующие физико-химические особенности
поведения веществ:
- увеличение
химического потенциала веществ на межфазной границе высокой кривизны. Для
макрочастиц (размерами порядка микрона и более) данный эффект незначителен (не
более долей процента). Большая кривизна поверхности наночастиц и изменение
топологии связи атомов на поверхности приводит к изменению их химических
потенциалов. Вследствие этого существенно изменяется растворимость, реакционная
и каталитическая способность наночастиц и их компонентов;
- большая удельная
поверхность наноматериалов. Очень высокая удельная поверхность (в расчете на единицу
массы) наноматериалов увеличивает их адсорбционную емкость, химическую
реакционную способность и каталитические свойства. Это может приводить, в
частности, к увеличению продукции свободных радикалов и активных форм
кислорода, и далее к повреждению биологических структур (липиды, белки,
нуклеиновые кислоты, в частности, ДНК);
- небольшие размеры и
разнообразие форм наночастиц. Наночастицы, вследствие своих небольших размеров,
могут связываться с нуклеиновыми кислотами (вызывая, в частности, образование
аддуктов ДНК), белками, встраиваться в мембраны, проникать в клеточные
органеллы и, тем самым, изменять функции биоструктур. Следует обратить внимание
на то, что наночастицы могут не вызывать иммунный ответ. Процессы переноса
наночастиц в окружающей среде с воздушными и водными потоками, их накопление в
почве, донных отложениях могут также значительно отличаться от поведения частиц
веществ более крупного размера;
- высокая
адсорбционная активность. Из-за своей высокоразвитой поверхности наночастицы
обладают свойствами высокоэффективных адсорбентов, то есть, способны поглощать
на единицу своей массы во много раз больше адсорбируемых веществ, чем
макроскопические дисперсии. Возможна, в частности, адсорбция на наночастицах
различных контаминантов и облегчение их транспорта внутрь клетки, что резко
увеличивает токсичность последних. Многие наноматериалы обладают гидрофобными
свойствами или являются электрически заряженными, что усиливает как процессы
адсорбции на них различных токсикантов, так и их способность проникать через
барьеры организма;
- высокая способность
к аккумуляции. Возможно, что из-за малого размера наночастицы могут не
распознаваться защитными системами организма, не подвергаются биотрансформации
и не выводятся из организма. Это ведет к накоплению наноматериалов в
растительных, животных организмах, а также микроорганизмах, передаче по пищевой
цепи, что, тем самым, увеличивает их поступление в организм человека.
9. Совокупность
изложенных факторов свидетельствует о том, что наноматериалы могут обладать
совершенно иными физико-химическими свойствами и биологическим (в том числе
токсическим) действием, чем вещества в обычном физико-химическом состоянии, в
связи с чем, они относятся к новым видам материалов и продукции, характеристика
потенциального риска которых для здоровья человека и состояния среды обитания
во всех случаях является обязательной.
10. Существующая в
настоящее время методология оценки риска основывается на полной
токсикологической оценке конкретного вещества или соединения, определении
зависимости "доза-эффект", данных содержания вещества в объектах
окружающей среды и пищевых продуктах, расчете нагрузки на население, что
позволяет рассчитать как не канцерогенные, так и канцерогенные риски.
Для наноматериалов,
ввиду изложенной выше специфики их свойств, данная методология может быть
неприменима (или применима ограниченно) вследствие следующих причин:
- токсичность
наночастиц не может быть выведена по сравнению с аналогами в макродиспесной
форме или в виде сплошных фаз, так как токсикологические свойства
наноматериалов являются результатом не только их химического состава, но и
разнообразия их других особенностей, таких как поверхностные характеристики,
размер, форма, состав, химическая реактивность и др.;
- имеющиеся
токсикологические методологии основаны на определении токсичности вещества
относительно массовой концентрации, что не приемлемо для наноматериалов, для
которых одним из основных определяющих свойств будет величина площади
поверхности или число наночастиц;
- отсутствуют
стандартизованные индикаторы нанотоксичности, которые должны обязательно
учитывать вклад таких характеристик, как поверхностные характеристики, размер,
форма, состав, химическая реактивность составляющих их частиц;
- отсутствуют данные
об органах-мишенях действия конкретных наноматериалов;
- методы выявления,
идентификации и количественного определения наноматериалов в объектах
окружающей среды, пищевых продуктах и биосредах, которые могли бы достоверно
отличить их от химических аналогов в макродисперсной форме, не достаточно
разработаны;
- отсутствуют или
недоступны новые базы данных и математические модели, опирающиеся на достижения
биоинформатики и на экспериментальные данные по токсичности отдельных
наноматериалов.
11. В связи с этим
необходимо, чтобы каждый индивидуальный наноматериал был в полной мере изучен в
токсикологическом аспекте с определением допустимой суточной дозы или условно
переносимого недельного (месячного) поступления. Необходимо также создать
информационные ресурсы по биобезопасности наноматериалов.
12. Несмотря на то,
что наноматериалы в мире уже используются более 10 лет, ни один вид наноматериалов
не был изучен в полном объеме на безопасность ни в одной из стран мира.
Фактически, во всем мире проводилось незначительное количество таких
исследований, которые не позволяют точно оценить потенциальные риски
использования наноматериалов. Кроме того, требуется разработка
высокочувствительных и адекватных методов определения наноматериалов в объектах
окружающей среды, пищевых продуктах и биосредах. В настоящее время в мире
разрабатываются методы определения наноматериалов, основанные на использовании
масс-спектрометрии матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации
(МАЛДИ), электрических и белковых биосенсеров, радиоактивных,
стабильноизотопных и спиновых меток, электронной микроскопии, атомно-силовой
микроскопии, рентгеновской эмиссионной спектрометрии, квазиупругого лазерного
светорассеяния, высокоэффективной обращеннофазовой жидкостной хроматографии,
аналитического центрифугирования.
Пути поступления.
Считается, что существует три основных пути поступления наноматериалов в
организм человека: ингаляционный, через кожу и перорально. Возможно, есть и
другие пути как, например, через обонятельный нерв непосредственно в мозг.
Распределение. В
настоящее время нет надежных и убедительных данных по распределению наночастиц
и наноматериалов по органам и тканям, и отсутствуют достоверные данные по
критическим органам. Наиболее изучен ингаляционный путь поступления
наноматериалов. При этом установлено, что некоторые наноматериалы, поступающие
с воздухом, в дальнейшем могут определяться в различных органах и тканях, в том
числе мозге, что не исключает возможности их проникновения через
гематоэнцефалический барьер. В отношении их распределения по органам и тканям
при пероральном поступлении данные в настоящее время отсутствуют.
Выведение. Возможно,
что наночастицы могут экскретироваться с мочой, через желчь, кишечник, а также
с выдыхаемым воздухом. В отношении их выделения с потом и молоком данные
отсутствуют.
Обобщенная схема путей
поступления, распределения и выведения наноматериалов в организме человека представлена
на рисунке 1.
"Рис. 1. Схема путей поступления,
распределения и выведения наноматериалов в организме человека"
Токсичность. Имеющиеся
в настоящее время в небольшом количестве исследования в этом направлении
указывают на то, что наноматериалы могут быть токсичными, тогда как их
эквивалент в обычной форме в этой же концентрации безопасен. Показано, что даже
однократная ингаляция углеродных нанотрубок вызывает у экспериментальных
животных воспалительный процесс в легочной ткани с последующим некрозом клеток
и развитием фиброза, что, возможно, в дальнейшем способно привести к раку
легких. Наноматериалы обладают нейротоксичностью, в том числе, по-видимому, за
счет прохождения через гематоэнцефалический барьер, вызывая окислительный
стресс в клетках мозга; кардиотоксичность и гепатотоксичность наноматериалов
также определяется развитием окислительного стресса и воспалительной реакции,
что приводит к апоптозу и некрозу клеток; имеются отдельные сведения, что
наночастицы могут усиливать ответы на аллергены.
В отношении влияния
наноматериалов на генотоксичность, гормональный и иммунный статус,
тератогенность, эмбриотоксичность, мутагенность, канцерогенность достоверные
данные в литературе отсутствуют.
Наряду с возможными
токсическими свойствами, в литературе рассматриваются возможности применения
наноматериалов, в качестве, в частности, селективных переносчиков лекарств к
органам и тканям. Возрастает также число разработок т.н. "нанопищи",
то есть использования некоторых нутриентов (главным образом жирорастворимых
витаминов, макро- и микроэлементов, биологически активных веществ) в виде
наночастиц или в комплексе с инертными наноматериалами - носителями с целью
обогащения как продуктов массового потребления, так и специализированных
продуктов питания для профилактики алиментарно-зависимых состояний у населения.
Однако эффективность
использования в питании человека продуктов, содержащих наночастицы пищевых
веществ, в настоящее время практически не изучена. Это обусловливает
необходимость оценки биодоступности и усвояемости компонентов пищевых
продуктов, получаемых нанотехнологическим путем.
Таким образом,
токсичность наноматериалов, согласно имеющимся литературным данным,
обусловлена, в первую очередь, развитием окислительного стресса и повреждением
ДНК, что может приводить к развитию воспалительной реакции, апоптозу и некрозу
клети. Нельзя исключать, однако и наличия других механизмов токсичности
наноматериалов, связанных, в частности, с их повреждающим действием на
клеточные мембраны и органеллы, усилением транспорта потенциально токсичных
компонентов через барьеры организма, а также возможной генотоксичностью и
аллергезтрующим действием.
13. Создание и организация
ведения регистра наночастиц и наноматериалов в рамках федерального регистра потенциально
опасных химических и биологических веществ осуществляется Федеральной службой по
надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.
14. Оценка безопасности
и проведение токсикологических исследований.
14.1. Оценка безопасности
и проведение токсикологических исследований наноматериалов включает в себя:
14.2 Анализ данных, разработку,
составление и утверждение плана необходимых токсикологических исследований с выделением
учреждений-исполнителей и определением приоритетных направлений и объектов исследования;
14.3. Разработку методов
обнаружения, идентификации и количественного определения наноматериалов в объектах
окружающей среды, пищевых продуктах и биологических средах;
14.4. Изучение:
- взаимодействия наноматериалов
с липидами, белками, нуклеиновыми кислотами (ДНК, РНК, клеточными мембранами, рибосомами,
ферментами, цитохромами Р-450) в системах in vitro;
- механизмов проникновения
наноматериалов через биомембраны, связывания с мембранными рецепторами в системе
in vitro;
- изменения характеристик
наночастиц (гидрофильности/гидрофобности, адсорбционных характеристик, способности
к образованию ассоциатов) в составе модельных систем, воспроизводящих различные
среды организма (желудочное и кишечное содержимое, кровь, лимфа, желчь, моча и т.д.);
- в моделях in vitro выживаемости
пробиотических микроорганизмов нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта
в присутствии наноматериалов;
- отдаленных эффектов (мутагенность,
эмбриотоксичность, тератогенность, канцерогенность);
- влияния наноматериалов
на экспрессию генов и генотоксичность, протеомный профиль, метаболомный профиль
и потенциальную аллергенность, развитие апоптоза;
- процессов всасывания
наноматериалов в желудочно-кишечном тракте на моделях in situ и in vivo;
14.5. Определение параметров:
- острой, подострой, субхронической
и хронической токсичности и изучение распределения наноматериалов по органам и тканям;
- органотоксичности (нейротоксичность,
гепатотоксичность, кардиотоксичность, иммунотоксичность, нефротоксичность и др.);
- I и II фазы метаболизма
ксенобиотиков и системы антиоксидантной защиты.
14.6. Определение влияния
наноматериалов на микробиоценоз желудочно-кишечного тракта.
15. Оценка безопасности
и проведение токсикологических исследований продукции, содержащей наноматериалы,
включает в себя:
15.1. Оценку безопасности
наноматериалов используемых:
- в пищевых продуктах;
- при создании лекарственных
препаратов и вакцин;
- в упаковочных материалах
для пищевых продуктов;
- при создании парфюмерно-косметической
продукции;
- при создании дезинфекционных
средств;
- при создании средств
защиты растений;
- при использовании в воде
и очистке воды.
15.2. Оценку безопасности
наноматериалов присутствующих в атмосферном воздухе и воздухе рабочей зоны.
15.3. Изучение безопасности
рабочих мест на производствах, использующих нанотехнологии.
15.4. Оценку эффективности
использования в питании человека продуктов, содержащих наночастицы пищевых веществ,
биодоступность и усвояемость компонентов пищевых продуктов, получаемых нанотехнологическими
методами.
15.5. Пострегистрационный
мониторинг наноматериалов.
______________________________
*(1) "Российская газета", N 90, 27.04.2007.
*(2) Собрание законодательства Российской Федерации, 2007, N 30,
ст. 3753.
*(3) Собрание законодательства Российской Федерации, 1999, N 14,
ст. 1650, 2002, N 1 (ч. 1), ст. 1; 2003, N 2, ст. 167; N 27 (ч.1), ст. 2700; 2004,
N 35, ст. 3607; 2005, N 19, ст. 1752; 2006, N 1, ст. 10; 2006, N 52 (ч. 1), ст.
5498; 2007, N 1 (ч. 1), ст. 21; 2007, N 1 (1 ч.), ст. 29; 2007, N 27, ст. 3213,
2007, N 46, ст. 5554).
*(4) Собрание законодательства Российской Федерации, 2000, N 2, ст.
150, 2002, N 1 (ч. 1), ст. 2, 2003, N 2, ст. 167, 2003, N 27 (ч. I), ст. 2700, 30.08.2004,
N 35, ст. 3607, 2005, N 19, ст. 1752, 2005, N 50, ст. 5242, 2006, N 1, ст. 10, 03.04.2006,
N 14, ст. 1458, 2007, N 1 (1 ч.), ст. 29.
*(5) Собрание законодательства Российской Федерации, 2001, N 1 (часть
II), ст. 124.
*(6) Признано не нуждающимся в государственной регистрации (письмо
Минюста России от 01.08.2007 N 01-7608-АА).